《细胞叛逆者》第10章

这一瑕疵为癌症加速形成提示了另一条道路。促进细胞生长的因子之所以间接导致突变，就因为它们迫使细胞复制自己的DNA。DNA复制得越多，意味着有越多的无心之失，也就是更多的突变。　
有鉴于此，我们开始推测某些致癌因子即便缺乏直接破坏DNA的能力，又是怎样发挥致癌作用的。最常以酒精为例。酒精本身似乎不具备诱变能力。尽管如此，当酒精和烟草联手时酒精仍是一种强力致癌物。已知，反复接触高浓度的酒精会杀灭大多数口腔和咽喉内壁细胞。组织内部毗邻这些已故细胞的幸存者得到指令，进行生长和分裂来填补空缺。生长和分裂的周而复始，使这些细胞的DNA产生突变。这就说明了为什么包括几十种诱变因子的香烟和促进细胞繁殖的酒精，是一对死亡拍档。烟酒朋比为好之时，口腔癌和咽喉癌的发病率上升了30倍。　
肝癌在亚洲人的死因中名列前茅，对该病的研究揭示出一个类似机制。流行病学研究显示，肝癌发病和乙型肝炎病毒（HBV）的慢性、甚至终身感染密切相关。在台湾一项针对公务员的调查中发现，那些存在慢性HBV感染的人，肝癌发病率高过未感染的同事100倍。　
和RSV不同，HBV的DNA中没有一个癌基因，而且，即便它对被感染的细胞有直接诱变作用，也是很小的。但是HBV的确在受感染者的肝脏内长期且大批杀灭肝细胞。HBV感染者能存活几十年，是因为肝脏细胞前仆后继，未受感染的幸存细胞生长、分裂，不停地替代死去的肝细胞。未感染HBV的人，他（她）的肝细胞极少分裂，恰和患者肝细胞的持久繁殖形成鲜明对照。这又是一个致癌因子仅仅通过促使细胞不停分裂加速癌症发生的例子。　
雌激素是全天然激素，是人体自有的，可是它对乳房和卵巢有致癌作用。就乳房而言，在经期和孕期，雌激素促使乳腺管内壁细胞增殖。乳腺上皮细胞每个月都要繁殖而后死亡，这个周期周而复始，见诸于大多数从月经初潮直至绝经期的妇女——年龄常在12岁至u50岁之间。　
许多研究者追溯乳腺癌的根源，归咎到上皮细胞在雌激素驱动下的阶段性反复增殖。现代社会中，这种疾病的发病率上升似乎和月经周期数显著增多相关。由于营养大大改善了，20世纪末的女孩子们比起她们的曾祖母来，月经初潮要提前四五年。此外，西方社会的生育实践改变了。本来怀孕和哺乳都会抑制月经周期，现在这两种经历不仅延迟出现，而且它们在成年生活中只占几年的时间。而在一个世纪前，女性一生中有30年的时间处在怀孕和哺乳中。后果之一，一个18岁的现代女孩，其乳腺细胞在雌激素驱动下的增殖回合相当于她曾祖母的乳腺组织在一生中经历的增殖次数。促进细胞生长的因素再次对肿瘤的形成起了重要作用。在这些影响之外，早育、早哺乳能够降低一生中乳腺癌的发病风险，这种保护作用的具体机理尚待阐明。　
因此，埃姆斯首先提出的这个观点要比科学家们想象的更为深奥。诱变因子的确有致癌作用，但是其他因素通过促进细胞增殖也有致癌作用。与诱变因子联手，这些被称作“启动子”的促进生长因子，能够加快多种癌症的发育进程。　
《细胞叛逆者：癌症的起源》章节：第07章　刹车势：发现肿瘤抑制基因 收集：东风书城（24。43。3。33）
1982年，基因点突变的发现，对分子生物学家有着极大的吸引力。他们的一贯目标是将复杂的肿瘤生物学机制变成简单的基本机制。对癌症的发育，正常细胞基因组的一次突变足矣。他们喜欢这样的观点。但是，在同一年，随着伙伴癌基因的发现，形成肿瘤所必须的突变数目攀升至两个。但即使是这个数字，对分子生物学家仍有魅力。两个突变基因代表的复杂度还是容易处理的。然而这个数字仍然遭到非难。到20世纪80年代中期，大多数肿瘤在其发育过程中必须累积的突变数目远不止两个，这一点愈来愈明显。来自流行病学的资料提示癌症形成至少需要六个步骤；很多科学家猜测，其中每一个步骤，代表细胞在走向癌变深渊途中，造就了一个新的突变基因。　
这种认识促使人们搜寻预计存在于人类癌细胞基因组中多个突变癌基因。进行搜捕行动的研究人员得到的是意外和深深的失望。他们找不到共存于一个肿瘤细胞基因组中的突变癌基因群体。有些肿瘤拥有CC癌基因，另一些是myc或NyC或erb，B2但同时具备即使是两个癌基因的，也极为罕见。癌症的发育是连续激活一组癌基因的想法不攻自破。一定有什么地方大错特错了。　
摆脱窘境有两条路可走。要么和大量间接证据相反，也许肿瘤的确并不拥有多个突变基因。要不然就是癌细胞真的拥有六个甚至更多的突变基因，但大部分和癌基因没有瓜葛。假定存在的这些基因在人类肿瘤的形成中也许发挥着同样举足轻重的作用。诚如是，基因研究者就是在缘木求鱼了。他们一叶障目，不见泰山，把癌基因当做了致癌基因的全部，犯了方向性错误。　
到20世纪80年代中期，终于在人类肿瘤DNA中找到了和癌基因迥异的突变基因。新来者被称作“肿瘤抑制基因”。这项发现填补了人类肿瘤形成之谜中的一大漏洞。这种新基因类型的发现，所进行的实验与病毒研究、基因克隆、基因移植（1975年以后的10年中，这类实验使人们对癌基因的兴趣陡增）相去甚远。　
研究者们采用的是一种叫做“细胞杂交”的奇特的实验程序。牛津大学的亨利·哈里斯（HenryHarris）是运用这种技术的高手，他们让细胞群生活在培养皿底部，并且使它们互相融合。哈里斯及其后来者通过这种融合——实即细胞间的交配——发现了有关癌细胞内部基因行为的真相，其中包括肿瘤抑制基因的发现。　
在20世纪70年代中期开始细胞融合实验前很久，遗传学家已经在生物体之间进行了交配实验。如前所述，19世纪60年代奥地利修土格雷戈尔·孟德尔第一次进行了系统的遗传交配研究，他对不同品系的豌豆属植物做了杂交实验。他的工作在整整一代人中湮没无闻，直到1900年才重见天日。他发现的遗传定律奠定了现代遗传学的基础，引出生物信息是由不同的信息包传递的观点，这种信息包后来被称作基因。　
遗传学在20世纪的突破性进展揭示，所有生物体，包括最简单的单细胞生物体如细菌和酵母菌都以基因作为传宗接代的模板。而且事实上，从细菌到人类，所有的生物体都演化成具有精细复杂的交配机制。各物种的根本动机是相同的，而且显而易见：交配使得物种成员的基因能够交换和融合。因为所有物种都是由遗传上多姿多彩的个体组成的种群，交配提供了检验新的基因组合的机会。新的基因组合有可能繁衍出比父母更适于生存的子代。反过来，这种不断增强的适应性又为进化开辟道路。　
控制遗传特征不同的个体之间的交配，成为研究基因行为的强大工具——尤其可以搞清交配中一方的基因是如何和另一方的基因融合的。细菌和酵母菌能够互相交配，而哺乳动物的组织细胞则缺乏这种能力。哺乳动物细胞之间惟一自然的交配是精子和卵子的融合。这一事实妨碍了研究者观察不同类型细胞——比如一个人的骨细胞和另一个人的骨细胞或者同一个人的骨细胞与肌细胞——的交配结果。　
哈里斯试图规避自然强加的束缚。首先，他迫使培养皿中的动物细胞彼此融合。这些细胞的融合尽管存在高度的人为性，但它们提供了使不同来源的细胞彼此交配的途径。在培养皿中，某些病毒颗粒能够使一个细胞与相邻的另一个细胞的外膜相互融合，哈里斯采用的融合技术正是倚重了这些病毒的本领。结果是两个母细胞的细胞核共享一个细胞外膜。不久，两个细胞核也会融合，它们的基因融会在单一的细胞核之中。　
在一定条件下，可能有几十个细胞同时卷入融合的漩涡，形成太过笨拙以至于不利生长和分裂的细胞巨无霜。但是在两个细胞之间进行的融合要有趣得多。细胞对的杂交后代可以生长、分裂，将来源于母细胞双方的基因子子孙孙地传递下去。　
和绝大多数婚姻一样，只有当配偶双方存在很大差异时，两个细胞的交配才会有趣。人们对遗传学感兴趣，是因为人们总想预测后代的特征。究竟