《细胞叛逆者》第17章

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规定生长因子受体的基因在癌症的起源中也有着不容忽视的作用。受体功能不正常，会误导细胞，使细胞误以为自己身处生因子的海洋之中，而实际上没有一个生长因子。这时细胞也会不停生长。　
受体功能受损的情况至少有两种。编码生长因子受体的原癌基因会发生突变，改变受体分子的形状和结构。变形后的受体分子即使没有碰上任何生长因子，它也会向细胞释放出一股稳定的生长刺激信号流。例如，有些乳腺癌细胞能制造出一个截短了的EGF受体，该受体没有遇到EGF时照样能不停地煽风点火。　
有些人体癌细胞的受体分子异常地多。当细胞表面的受体分子异常密集时，它们会聚集起来，自发释放信号。这种方法对于促使细胞繁殖异常有效。例如，在乳腺癌细胞上EGF受体和另一种叫做erbBZ／neu的亲缘受体表达水平异常高时，这些细胞就会肆意生长，以至药石罔效，群医束手。神经纤维瘤病（脑瘤）和胃癌的EGF受体也有过多表达，它们同样会诱发细胞癌性生长。　
细胞生长摆脱对外源生长因子的常规依赖还有一条路，那就是ras蛋白的功能障碍。如上所述，正常的ras蛋白静坐于细胞质中等待生长因子受体的信号。收到受体的一股信号后，ras迅速进入应激状态，向细胞深处传送刺激信号。过后不久，它便平静下来，回复静止状态。这样的平复确保下游信号系统收到的只是有限的生长刺激信号。　
ras癌基因制造的蛋白质行事和正常ras蛋白有微妙差异。和ras蛋白一样，ras癌蛋白也会被一个生长因子受体激活并作出回应，向信号级联上的下游靶蛋白传送信号。但不同之处在于，癌基因造就的蛋白质没有自我平复的能力。它在一个不定的时段内始终处于活性状态，一波又一波不停地向细胞发送生长刺激信号，以至信号泛滥成灾。　
正常的mpc基因制造的蛋白质位于细胞核中，诱使其他生长促进基因发挥作用。如果没有外来的生长因子，细胞几乎无法制造myC蛋白。但是在遭遇生长因子后，1个小时之内，细胞就能全力造出大量myC蛋白，使细胞能够读取很多对其生长至关重要的信息　
mpC癌基因和正常的原癌基因行事有天渊之别。myC癌基因总处在高度活跃状态，即便没有生长因子出现，它也能驱使细胞不断生长。　
在很多人体肿瘤中都发现了周yc基因的癌基因形式。有些癌症通过增加mpC基因的副本数实现恒久、密集的表达。某些种类的肿瘤细胞中包含的周）C基因数不是提出的两个，而是几十个。大量则yC基因副本的存在，似乎将myC从通常的管制中解放了出来，使它能高度、持久地表达。其他一些癌症类型中，mpC基因同另一种基因融合，后者对mpC的表达施加了非自然的控制。上述两种情况下，myC的活动都不再如常依赖生长因子的刺激。结果，高密度的mpC蛋白产物驱使细胞不停生长。　
mpC基因的一个近亲周一myC，在一种儿童癌症中扮演了重要角色。儿童成神经细胞瘤——一种周边神经系统肿瘤——的早期。相对良性病例中，N－msc基因在细胞中的数目如常不变，只有2份副本。然而，随着肿瘤的发展，－mpC基因的副本数将增加到10份、20份，甚至每个细胞中的副本数达到100份。这些基因的增量副本似乎和肿瘤的持续扩张直接相关。成神经细胞瘤细胞中的增量N－myC基因数甚至成了治疗无效的显著指标。联络中断：丧失肿瘤抑制蛋白质　
癌基因蛋白激活的信号系统，正是通常由细胞回应外部生长因子而激活的那一套。然而，肿瘤蛋白持续激活信号系统，并且无须任何外部的生长刺激信号就能令细胞不停增殖。　
但是，癌基因的作用还只是事情的一半。肿瘤抑制基因在肿瘤的形成中也同样重要。如前所述，作为细胞繁殖的刹车，在肿瘤发育的多步进程中，肿瘤抑制基因和它的编码蛋白质丧失殆尽。这种反向调控机制和癌基因的功能截然相反。　
肿瘤抑制蛋白通常是怎样在细胞中运作的呢？某种程度上，对它们的功用，亦可类似肿瘤蛋白作简单的描述。肿瘤从它的环境中收到两种生长调节信号——刺激生长和抑制生长的两种信号。细胞回应抑制信号的信号处理机制和回应激励信号的同样复杂。在回应外部生长抑制信号的机制中，许多肿瘤抑制蛋白充任元器件。如果失去了肿瘤抑制蛋白，细胞就不能正确回应抑制信号。即使外部环境高声喝令它停止，细胞仍会肆意增殖。　
细胞的突变再一次中断了细胞和它环境之间的联络。此刻，突变不是加强了肿瘤抑制基因的功能，而是失活或者是使之功能失效。尽管对肿瘤抑制基因的研究刚刚起步，对许多抑制蛋白的功效我们所知不多，但是有一些事实已经开始浮出水面。与癌基因蛋白一样，抑制蛋白也总是从细胞表面的很多地方对细胞核发挥作用。下面是几个关于肿瘤抑制作用的非常有趣的例子。　
在细胞的表面，有一系列受体，它们使细胞能感知生长抑制信号。在生长抑制信号中，人们对TGF卡（肿瘤生长因子一p）携带的信号研究最为透彻。与生长刺激因子一样，TGF平也是由细胞释放的蛋白链组成，游移在细胞间隙，影响某个靶细胞，而靶细胞的回应是停止生长。　
许多肿瘤细胞似乎逃脱了TGF卡的生长抑制。不同于正常细胞，这些癌细胞对TGF十的出现非常健忘；尽管生长条件受到TGF卡的严重抑制，它们仍然继续生长。　
实际上，所有细胞的表面都存在特定的受体分子，来感知周围液体中有无TGF十的出现。TGF个受体的结构很像生长因子受体。它们一端伸入细胞外部空间，穿越细胞膜，另一端的信号释放结构则深入细胞内部。　
有几种癌细胞似乎失去了应该有的TGF个受体。例如，虽然视网膜神经胶质瘤的细胞丧失这些受体的原因还不清楚，但是这一丧失对细胞有显著的生长利益。正常视网膜细胞在眼底会碰到大量TGF－p。由于缺少合适的受体，视网膜神经胶质瘤细胞对TGF－p十分健忘，也就漠视它发布的止步命令。　
HNPCC患者丧失TGF个受体的确切机制很清楚。他们体内的一个基因发生了突变，而该基因正是一个TGF个受体的蓝图。由于HNPCC患者的细胞DNA修复机制有缺陷，该基因受到损害。DNA修复不当，扰乱了TGF－p受体基因的DNA序列，以致编码受体丧失了作用。结肠癌细胞和视网膜神经胶质瘤细胞一样，对TGF－p抑制无动于衷。因为肿瘤细胞也面临达尔文主义适者生存的竞争，所以躲过抑制信号对肿瘤细胞有巨大的好处。　
NF－1肿瘤抑制基因在控制细胞生长方面有独特表现。继承了有缺陷的NF－1的个体，会患有神经纤维瘤病，该病表现是全身有不计其数的良性赘生物，其中有些会恶化。在ras蛋白传播生长刺激信号的小径上，有一个蛋白质也参与其事，该蛋白质正是由NF－1基因规定的。这样，肿瘤抑制蛋白似乎无所适从。可是，只须深入剖析NF－1蛋白的作用就能化解矛盾：NF－1蛋白的作用是平复ras蛋白。　
在生长因子受体把ras蛋白激活成活性状态之后，NF－l蛋白在半路上袭击了ras蛋白，在ras获得释放生长刺激因子的机会之前，NF－l就使它失活了。信号之路上的这一次先发制人的攻击，抑制了细胞内的生长刺激信号。如果没有NF－1蛋白，就会有过多的生长刺激信号涌入细胞核，促使细胞增殖。　
细胞核中还有其他一些抑制蛋白，包括产16、Rb、p53基因和WT…1肿瘤抑制基因制造的蛋白质。上面前三种蛋白的作用类似后文将讲到的细胞周期钟里的刹车；WT－1蛋白控制的细胞基因的表达尚待确认。其他肿瘤抑制蛋白作用的确切机制目前尚不清楚。　
肿瘤抑制蛋白和前面描述的癌基因蛋白一样多姿多彩。抑制蛋白发挥作用的地方位于细胞不同的角落。它们通过很多不同的分子机制抑制细胞生长。但是它们有一个共同特征：细胞丧失任何一种抑制蛋